2008年,李毓芬加入了上海东方卫视举办的《我型我秀》综艺角逐;同年,李毓芬又与徐熙媛、何润东、黄晓明合作出演了按照内地作家明晓溪同名小说改编的都市言情剧《泡沫之夏》,李毓芬在剧中饰演了欧心雅;此外,李毓芬还与方炯镔同伴主演了恋爱网络剧《草食男vs肉食女之恋爱营养学》。
2010年,李毓芬与宋米秦、郭雪芙组成DreamGirls整体正式进军歌坛。
2011年,李毓芬随DreamGirls刊行了首张整体EP《美梦当前》;随后,李毓芬又与胡宇崴、朴信惠、邵翔合作主演了按照日本漫画家x健二郎的同名漫画改编的都市偶像剧《旋风管家》,李毓芬在剧中饰演了温柔成熟的神秘女仆玛莉亚;同年,李毓芬还在与邱泽、柯佳鳌⒗钆嫘窆餐主演的都市恋爱剧《小资女孩向前冲》中饰演了美丽有心计的郑凯儿。
2012年,李毓芬先是与蔡淑臻、路斯明、李维维合作出演了恋爱偶像剧《半熟情人》、;以后,李毓芬又与邱泽、赖雅妍、郭雪芙联袂出演了都市恋爱剧《螺丝蜜斯要出嫁》,李毓芬在剧中饰演了个性无邪浪漫的钟小可;同年12月,李毓芬又随DreamGirls刊行了第二张整体EP《Girl’stalk》,并主演了音乐微电影《DyingForLove》。
2013年,李毓芬先是与林佑威、张熙媛、杨晨联袂主演了现代都市剧《涛女郎》,李毓芬在剧中饰演了为爱委曲求全的女主角田心,而该剧在江苏卫视播出后则取得了不俗的收视成就;以后,李毓芬又客串出演了按照同名韩剧改编的现代恋爱剧《原来是美男》;同年12月,李毓芬所属的女子整体DreamGirls刊行了她们的首张整体专辑《美丽头条》,专辑收录了整体独唱曲《听你说》,李毓芬的独唱情歌《我跟她们纷歧样》等十首歌曲。
2014年,李毓芬与炎亚纶同伴主演了都市恋爱剧《爱上两个我》,李毓芬在剧中饰演了美丽不服输的女主角陶乐思。
2015年,李毓芬与林佑威同伴主演了科幻偶像剧《来自将来的史密特》。