2004年王丽坤凭仗隽拔表现被徐克导演选中出演电视剧《
七剑下天山》而出道。
2005年出演电视剧《河道如血》对于王丽坤，能够说具有非统一般的意思，她的表演能力在这部戏中获得了很大的锻炼和提升，也获得了《河道如血》的编剧海岩肯定。
2006年出演电视剧《
爱就爱了》饰十九岁的护校女生张天玉，阳光美丽、纯真仁慈，她正面临结业。在电视剧《
五号特工组》中饰高寒。
2007年出演电视剧《
家》饰知识女性琴。
2008年出演电视剧《
无间有爱》剧中王丽坤所饰演的“小雪”是一个苦命却又悲观顽强的女孩儿，这个角色是从小在剧团长大，虽然只是个小杂工，后来聪明的她在耳闻目睹之下，唱作俱佳样样精通，在个有时的机遇下救场而获得合座喝采，从此走上舞台。在电视剧《寺库》王丽坤饰演的瑞芸香与吴流芳、尤光耀三小我是师兄妹，从小两小无猜。
同年还出演了由柳云龙执导的电视剧《
血色迷雾》，凭仗悬念迭起、扑朔迷离的剧情，引来观众好评如潮，王丽坤饰演的郑晓聪也是以给朋友们留下了深入的影像。
2009年在电视剧《
加油优雅》（原名《傻女最牛》）饰康优雅，以贴近生活为本、取悦观众为上的精神，深度描画了今世青年人的“婚配恋爱观”，表达了构建协调社会的美好欲望，“其故事、人物、行为、心理、语言、衣饰等无不是当下社会中正在风行的元素，与现今青年男女具有极强的共通、共容性，剧集所表现的每个细节，都将引发社会中此类人群的关注和共鸣。”
2010年在古装大戏《
美人心计》中一人隽拔分饰三个性情迥异的角色而获得一致好评。
同年王丽坤和柳云龙再次牵手电视剧《告发者》。及谍战剧《迷案1937》（原名《上海迷案-1937》）饰演一对性情迥异的双胞胎姐妹李梦露与李梦珠，号称本剧一对养眼的“双生花”。
2011年在《青盲之越狱》王丽坤这次在剧中饰演的女军医王玲雨在剧中也承当了首要的感情线索，她与于和伟、沙溢之间的“三角之恋”为这部谍战大戏增加了更多的感情色彩。
2011年在现代剧《盛女的黄金期间》（原名《剩女的黄金期间》）饰梁爽步入剩女行列以后所遭遇的婚配问题，她的父母为了能够谋得一名乘龙快婿，不吝亲身出马取代梁爽相亲。
2011年出演电视剧《
五号特工组2》饰高寒，剧中于震饰演的马云飞与王丽坤饰演的高寒可谓“特工圈”的“史姑娘佳耦”。
2012年出演现代剧《
婚巢》饰阳雪，王丽坤在剧中被导演林黎胜要求素颜出镜，她用贴近现实的体式格局归纳了80后新媳妇阳雪的结婚经历。
2012年抗战剧《
连环套》王丽坤在剧中饰演八路军女播音员马小茴，为了实现中共的一套惊险计划，与孟庆凡假扮夫妻，隐蔽于日本人的警戒之下。
2012年在电视剧《
北京青年》中饰演了神经病患者任知了让她人气剧增。
2013年在电视剧《
理发师》饰演巨室令媛宋嘉仪与上海理发师陆生平之间坎坷的经历，侧面描画出浊世背景中小人物的凄美恋爱。
2013年出演电视剧《
零下三十八度》剧中，于和伟、王丽坤所饰演的年定邦、常青夫妻，在各自的特工身份以外，就是通俗得不行再通俗的恩爱夫妻。
2015年3月4日，在中心电视台元宵晚会上，表演舞蹈《天姿国色》。4月16日，主演的电视剧《想大白了再结婚》在浙江卫视、深圳卫视联合播出。2015年与郑元畅、金范主演的电影《
重生爱人》于5月15日上映。同时与刘恺威合作主演的电视剧《
两生花》于6月12日在浙江卫视、江苏卫视播出。
