1998年，段奕宏进入尝试话剧院（国度话剧院），同年主演首部电视剧《
母亲》。1999年，出演《
刑警本色》里的杀手罗阳，为了把杀手这个角色演好，他把一个掏枪动作练了上千遍。2000年，与凯丽合作出演话剧《纪念碑》；同年与王志文、江珊合作出演根据小说《比如女人》而改编的电视剧《
让爱做主》。
2002年，主演首部电影《二弟》，该片不但入围56届戛纳电影节一种注目
单位，同年加入印度、多伦多等电影节，而段奕宏亦凭仗该片获得新德里国际电影节最佳男主角奖；8月，拍摄电视剧《记忆的证明》。
2003年，段奕宏在孟京辉重排的话剧《爱情的犀牛》中饰演马路，他为了这台话剧还学弹吉它；这台话剧先是在上海话剧艺术中间演出5场，以后在北京人艺小戏院连演33场，随后又起头巡演；同年，段奕宏在中泰合拍片《细伟》中饰演专吃小孩心脏的杀手黄利辉，该片参展了上海国际电影节。
2004年，段奕宏及王柠主演的大戏院版《爱情的犀牛》在北京首都戏院演出10场，在距离演出前21天，演出票全数售空，以后《爱情的犀牛》在北师大败国戏院加演7场；同年《记忆的证明》在央视热播，而且获得了飞天奖最佳长篇电视剧、金鹰奖最佳长篇电视剧等多个奖项。
2006年，拍摄由康洪雷执导的电视剧《
士兵突击》，饰演袁朗。2007年5月起，《士兵突击》在网络上走红；同年该剧在各大电视台播出后遭到普遍关注；在第27届中国电视剧飞天奖上，《士兵突击》获得长篇电视剧一等奖项；而段奕宏也凭仗该剧入围飞天奖优异男演员奖；同名他还主演了郭志执导的电影《守望安然》。
2007年，与俞飞鸿合作拍摄电影《
爱有来生》，段奕宏在片中塑造了匪贼以及和尚鬼魂两个形象。该片被部分圈内助士誉为古装版“人鬼情未了”，入围了2010年第17届北京大学生电影节，并获最佳童贞作奖。
2008年《士兵突击》原班人马在云南腾冲拍摄电视剧《
我的团长我的团》，段奕宏饰演的团长龙文章为剧中的核心人物。编剧兰晓龙说，由于看了段奕宏出演的袁朗，他才安心肠写了《我的团长我的团》里的龙文章。2009年该剧在四卫视开播时缔造了“零点首播”的新概念；同年9月，《我的团长我的团》入围第15届上海电视节白玉兰奖，获得四项提名，此中段奕宏获最佳男演员的提名。在“上海电视节电视剧观众票选活动”中，段奕宏凭仗龙文章一角获得最具人气男演员奖。
2010年，与赵峥、王媛可、左小青配合主演的电视剧《
上海，上海》在CCTV开播，剧中段奕宏饰演亦正亦邪的海派儒商刘恭正。
2011年，段奕宏与高虎、蒋勤勤、孙海英等联袂出演励志商战电视剧
《大期间》，饰演传奇贩子陈顶天；同年主演王全安执导的电影《
白鹿原》，饰演由农人变为匪贼、后又投身革命的传怪杰物黑娃。
2012年2月10日，与李冰冰主演的都市爱情电影《我愿意IDo》在天下上映；3月出演冯小刚执导的电影《
一九四二》，饰演陈布雷一角；同年参演高希希导演的汗青剧《
楚汉传奇》，饰演汉初三杰之一的韩信。
2013年5月，主演曹保平执导的电影《
烈日灼心》，饰演一位刑警；12月与戚薇联袂主演谋略题材的电视剧《
谋圣鬼谷子》；同年与曾江、陈冲、廖凡联袂主演的电视剧《
海上孟府》在辽宁电视台播出。
2015年2月18日，在2015年中间电视台春节联欢晚会上，与张丰毅、朱亚文独唱歌曲《中华好儿孙》；同年，主演由曹保平执导的电影《烈日灼心》，凭仗该片获第18届上海电影节最佳男演员奖。
