1990年,初二那年被特招进入上海儿艺,又经过三年的京剧武打训练、介入了700多场次的舞台剧表演。1993年在电影《第一诱惑》中饰演小浩。
1999年炎天,陆毅带着他的结业大戏《
家》和小戏院话剧《庄周戏妻》进京表演,《家》中的觉新和《庄周戏妻》中的楚王孙,这两个相去甚远的角色充实展示了陆毅的表演功底。
1999年,还没大学结业的陆毅接拍了海岩剧《
永不瞑目》,而且凭仗《永不瞑目》获得2000年中国电视剧金鹰奖最好男主角及观众最喜爱的男演员两项大奖。
2000年,出演赵宝刚的年月大型电视剧《
像雾像雨又像风》,并获得最受台湾观众欢迎的“蜜意男士”奖。
2001年,首次主演古装电视剧《
少年包青天2》,同年主演青春偶像剧《陆地馆的约会》。
2002年,主演由著名导演唐季礼执导的首部足球题材电视剧《
壮志雄心》并演唱同名主题曲,同年参演反腐题材电视剧《
浮华背后》,同年2月首次主演电影《一见如故》。
2003年,与林心如主演古装恋爱青春偶像剧《男才女貌》,此剧在CCTV8套首播时收视成就在央视电视剧节目中排名第一。同年6月,发布第一张音乐专辑《非同平常》。
2004年,与章子怡合作出演电影《
茉莉花开》,出演电视剧《向左走向右走》。
2005年,与赵薇合作出演恋爱文艺电影《恋人结》,并获得第8届上海国际电影节最好男演员和第8届中国长春电影节最好男演员提名。同年参演徐克执导武侠电影《
七剑》。同年3月7日陆毅在北京正式推出他的第二张专辑《毅犹未尽》,获得多项音乐奖项。
2007年后,主演了王文杰执导的古装汗青题材电视剧《大槐树》《
苏东坡》,随后又和赵宝刚合作了谍战剧《
夜幕下的哈尔滨》并获得第3届BQ红人榜年度最受欢迎男演员。
2008年出演电视剧《我的青春谁做主》。
2009年,出演大型古装电视剧《
三国》饰演诸葛亮,并参演《
美丽密令》《唐山大地动》《
线人》《
跟我的前妻谈恋爱》等差别类型电影。
2010年主演电视剧《天堂秀》,剧中陆毅饰演的邝良是一个苏绣设计师兼企业家。2011年主演谍战题材电视剧《
掩护》。
2012年主演电影《甲午大海战》和电影《
新妈妈再爱我一次》,并主演电视剧《假如生活诳骗了你》,获得BQ红人榜年度突破演员。
2013年主演电视剧《
宫锁连城》、《
大汉情缘之云中歌》以及电影《
英雄之战》。
2014年3月21日其主演的电影《英雄之战》上映。4月电视剧《宫锁连城》在湖南卫视播出。并主演励志感情医疗剧《
长大》。2014年陆毅携女儿介入湖南卫视节目《
爸爸去哪儿2》。
2015年1月29日,主演的青春励志剧《长大》登陆东方卫视与天津卫视黄金档播出。2月19(大年头一)其主演的电影《爸爸去哪儿2》上映。
2015年02月17日,加入2015年中心电视台春节联欢晚会,表演歌曲《幸运家家有》;同年作为主演之一介入电视剧《致独身男女》的拍摄。同年参演谍战剧《
胭脂》与赵丽颖合作。