1999年，大学三年级的陈坤陪同女同窗白云和孔维去试戏，不测被导演吴子牛相中，出演开国50周年的献礼影片《国歌》，该片取得了年度票房第四名的票房成就，是陈坤的首部影视作品。
2000年，大学四年级的陈坤主演了赵宝刚执导的电视剧《
像雾像雨又像风》。
2002年，主演法国导演戴思杰执导的电影《巴尔扎克和小裁缝》，该片提名第61届金球奖最好外语片，入围第55届戛纳电影节“一种注视”单位，与周迅和导演戴思杰应邀列席戛纳电影节揭幕式。
2003年，主演改编自张恨水同名小说的电视剧《
金粉世家》，夺得中心电视台年度收视冠军，陈坤出演使人又爱又恨却不行自休的男主角金燕西，这一角色也是陈坤早期的代表角色。
2004年，刊行第一张小我专辑《
渗透》。
2005年，主演台湾导演严浩的作品《鸳鸯蝴蝶》，饰演男主角阿秦，凭仗该片获得第42届台湾金马奖最好男主角提名。
2006年，主演陈逸飞导演的电影《
理发师》，饰演男主角陆平，以寡言而细腻的表演，描绘出一个在大期间波澜中流离失所的小人物的悲欢命运，获得上海影评人奖最好男主角奖。同年，刊行第二张小我专辑《再一次实现》，获得MTV、华语榜中榜、音乐之声中国TOP排行榜等多项音乐奖项的内地年度最受欢迎男歌手奖；演唱世界杯官方主题曲《生命的骄傲》。
2007年，主演尹力导演的电影《
云水谣》，饰演男主角陈秋水，该片以年度票房第8名缔造了国产爱情题材电影的票房成就，获16届中国金鸡奖包孕“最好男主角”在内的8项提名，荣获中国电影华表奖优异男演员奖；作为《云水谣》的主演，列席在日本东京进行的第20届东京国际电影节中国电影周的揭幕式。
2008年，主演陈嘉上导演的电影《
画皮》，饰男主角王生，凭仗该片获得第30届公共电影百花奖最好男主角奖；8月4日，开普电影节在法国的亚然市揭幕，陈坤携揭幕影片《云水谣》登法国亚然古剧院，并接管亚然市副市长赠送的礼物。签约台湾银鱼音乐。
2009年12月23日推出第三张小我专辑《谜ME》，首波主打歌成为各大排行榜冠军；演唱北京奥运会群星歌曲《北京欢迎你》。
2009年，参演开国60周年献礼片《开国大业》，饰演蒋经国；10月16-18日，陈坤携电影《开国大业》《
花木兰》加入第22届东京电影节。
2010年，参演姜文执导的黑色笑剧电影《让枪弹飞》，陈坤首次测验考试背面角色“胡万”。2月4日，陈坤在北京朝阳体育馆举办首场小我演唱会。
2011年，陈坤与香港导演徐克合作，出演武侠电影《
龙门飞甲》，他一人分饰两个角色：俊美邪魅、狠戾刻毒的西厂督主“雨化田”和活泼不羁诙谐逗趣的“风里刀”，获得亚洲电影大奖和公共电影百花奖最好男主角提名；参演《
建党伟业》饰演周恩来。
2013年3月，陈坤在北京五棵松M空间进行《TheWay路陈坤和他的朋友音乐共享会》演唱会，独唱了14首歌曲；客串电影《狄仁杰》，饰演“疯太医”王溥。
2014年，零片酬出演电影《
过界男女》，首次在电影里应战了一个中年父亲的角色，烟不离手，为角色不吝增肥15斤，凭《过界男女》获得摩洛哥萨累国际妇女电影节“最好男演员奖”。
2014年2月16日，由陈坤领衔主演的立体魔幻电影《
钟馗伏魔：雪妖魔灵》在浙江象山开机。影片取材自中国古代镇宅赐福的万应之神钟馗，讲述在仙、人、魔三界中正邪是曲、爱恨情仇的故事。
2014年8月7日，陈坤领衔主演的《鬼吹灯》公布在内蒙古开机，导演乌尔善表示八玄月份的内蒙古拥有中国最美的风景，而本地神秘的墓葬文明也是选择内蒙古的又一缘由。据监制陈国富先容，鬼吹灯之《
寻龙诀》是一部华语“现实奇幻”大片。
2015年2月19日，主演的立体魔幻电影《钟馗伏魔：雪妖魔灵》全球上映。
