1997年被导演声张看中接拍了电影《
爱情麻辣烫》，饰演了女学生荷
玲，高圆圆起头被朋友们所熟悉。她都延续了这一形象。差别的是，高圆圆并没有像其它大陆演员一样报考专业的艺术院校，而是就读于一所通俗高校中国工运学院（现更名为中国劳动关系学院）。在大学时代间断出演了一些电影与电视剧，以清丽纯真的邻家女孩形象而为人所知。
2000年，奥运会时代频频在电视上播出的清嘴含片告白让她为朋友们所熟知，人们一度称她为“清嘴女孩”。
2001年高圆圆加入拍摄的电影《
十七岁的单车》入围第51届柏林影展竞赛单位，这部影片被认为是影展中的一匹黑马。
2003年，高圆圆首次测验考试古装武侠剧，在金庸经典名著《
倚天屠龙记》电视剧中饰演峨眉派掌门周芷若。电视剧一经播出即遭到观众喜爱，既秀若兰芝又蛇蝎歹毒的周芷若获得观众认可，颠覆了以往反派人物的形象。2005年9月1日，她更是在百合蜜斯选拔赛中领先徐静蕾、董洁、刘亦菲等一线女星，获得了首届中国“百合蜜斯”称号。
2005年，随着电影《
青红》在国表里的播映，高圆圆起头改变以往在银幕上单一的清纯形象，这部电影
也加入了第58届戛纳电影节并获得“评委会奖”。以后与成龙合作拍摄《瑰宝计划》，高圆圆本人也起头登上金像奖、金鹰奖的舞台。电影《男才女貌》中高圆圆的形象依然是清纯可儿，但在《第三小我》中她有着颠覆性的表演，只是这部影片未有太大的影响力。
2008年到2009年，拍摄的电影《
南京！南京！》对高圆圆有着很重要的影响，由于长达一年的时候围绕这部使人感应压制电影，她一度患上抑郁症，而不能不靠郭德纲的笑剧脱节抑郁的情感，她的人生观也是以电影而改变。2009年，她首度与外籍导演（许秦豪，韩国人）合作，出演爱情片《
好雨时节》。
2010年，她与古天乐和吴彦祖合作，主演了杜琪峰导演的香港浪漫笑剧片《独身男女》，该片让她获得第31届香港电影金像奖最好女主角提名。高圆圆童照
2012年，她在陈凯歌电影《搜刮》中塑造了一个遭到网络危险而选择自杀的女孩叶蓝秋，这一悲剧角色遭到了好评。
2013年11月6日，高圆圆参演的《我们结婚吧》正式登陆央视一套、湖南卫视黄金档，该剧由导演刘江执导，高圆圆、黄海波、王彤、凯丽、大左等联袂主演。
2014年，与谢霆锋合作爱情电影《平生一世》票房突破两亿。
2015年，主演电影版《我们结婚吧》于4月2日上映。与姜武、李晨、郭碧婷、郑恺、陈意涵、刘涛、王自建联袂主演。
2015年，电影《正人道》已定于国庆档上映，与黎明、马天宇、程韦然等联袂主演。
