莎莉（梅格·瑞恩 饰）开车载哈利（比利·克里斯托 饰）前去纽约，两人就此相识。途中二人言语相左，不欢而散，并留下经典的问题：“解除‘性’的参与，男人和女人能够成为真实的朋友么？”
五年后。两人在机场萍水相逢。此时，莎莉沉浸于新恋情的甜蜜，而哈利行将步入正式的婚配生活。哈利告知莎莉：“在两人各有所爱的时候，男人和女人也许能够成为朋友，但很快他们会质疑为何要与只能做朋友的人来往。”莎莉佛袖而去。
十年后。失恋中的莎莉再次偶遇方才离婚的哈利。哈利对莎莉说：“咱们要成为朋友了么？你也许是我不想带上床的第一名迷人女性。”
临睡前的通话，共度圣诞，为彼此的感情出谋献策，哈利与莎莉有着不成言喻的默契。然而，这真的是一段美丽友情的起头么？又大概这悄然来临的是错认了的感情呢……
